donderdag 26 oktober 2017

Teprotumumab bij een actieve oogziekte van Graves

De behandeling van de oogziekte blijft moeizaam en lastig. De oogziekte komt voor bij de ziekte van Graves en Hashimoto. Huidige behandelingen, die voornamelijk bestaan uit prednison, hebben een beperkte werkzaamheid maar wel veel bijwerkingen. Met teprotumumab kan mogelijk de insuline-achtige groeifactor I receptor (IGF-IR) geremd worden. Dat zou een nieuwe aanpak zijn om het onderliggende auto-immuun ziekteverloop van de oogziekte te verzwakken.

Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy
Terry J. Smith en anderen
N Engl J Med 2017; 376:1748-1761 May 4, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1614949

Teprotumumab treatment in patients with active thyroid eye disease
ClinicalTrials.gov number, NCT01868997

Thyroid-associated ophthalmopathy, a condition commonly associated with Graves’ disease, remains inadequately treated. Current medical therapies, which primarily consist of glucocorticoids, have limited efficacy and present safety concerns. Inhibition of the insulin-like growth factor I receptor (IGF-IR) is a new therapeutic strategy to attenuate the underlying autoimmune pathogenesis of ophthalmopathy.

Methods

We conducted a multicenter, double-masked, randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy and safety of teprotumumab, a human monoclonal antibody inhibitor of IGF-IR, in patients with active, moderate-to-severe ophthalmopathy. A total of 88 patients were randomly assigned to receive placebo or active drug administered intravenously once every 3 weeks for a total of eight infusions. The primary end point was the response in the study eye. This response was defined as a reduction of 2 points or more in the Clinical Activity Score (scores range from 0 to 7, with a score of more than 3 indicating active thyroid-associated ophthalmopathy) and a reduction of 2 mm or more in proptosis at week 24. Secondary end points, measured as continuous variables, included proptosis, the Clinical Activity Score, and results on the Graves’ ophthalmopathy–specific quality-of-life questionnaire. Adverse events were assessed.

Results

In the intention-to-treat population, 29 of 42 patients who received teprotumumab (69%), as compared with 9 of 45 patients who received placebo (20%), had a response at week 24. Therapeutic effects were rapid; at week 6, a total of 18 of 42 patients in the teprotumumab group (43%) and 2 of 45 patients in the placebo group (4%) had a response. Differences between the groups increased at subsequent time points. The only drug-related adverse event was hyperglycemia in patients with diabetes; this event was controlled by adjusting medication for diabetes.

Conclusions

In patients with active ophthalmopathy, teprotumumab was more effective than placebo in reducing proptosis and the Clinical Activity Score. (Funded by River Vision Development and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01868997.)

woensdag 18 oktober 2017

‘Meer ziekteverzuim bij vrouwen dan bij mannen’

Vrouwen verzuimen meer wegens ziekte dan mannen meldt het CBS op basis van de Nationale Enquête Arbeidsomstandigheden (NEA) van CBS en TNO. Opvallend is dat in de enquête niet wordt gevraagd naar chronische ziekten, menstruatie- of overgangsklachten. Geen wonder dat de oorzaak van het verzuim daardoor vaak onbekend is.

Meer ziekteverzuim bij vrouwen dan bij mannen
Schildklierforum

NEA: Nationale Enquête Arbeidsomstandigheden
Nationale Enquête Arbeidsomstandigheden

Onderzoek naar schildklierziekte en arbeidsongeschiktheid
Schildkliertje

Daar waar schildklierpatiënten al jaren erop wijzen dat schildklieraandoeningen gevolgen hebben voor ziekteverzuim. Wat ook bevestigd is in wetenschappelijk onderzoek.

Uit dat onderzoek bleek een duidelijk verschil tussen patiënten en de gezonde controlegroep als het ging om ziekteverzuim, uitkering voor arbeidsongeschiktheid, terugkeer na ziekteverzuim en werkloosheid. In het eerste jaar na de diagnose is het risico groter van ziekteverzuim bij patiënten met de oogziekte van Graves en andere patiënten met hyperthyreoïdie. Zij keren minder vaak terug in het arbeidsproces en zij krijgen vaker een uitkering voor arbeidsongeschiktheid dan mensen in de controlegroep. Patiënten met hypothyreoïdie keren ook minder vaak terug in het arbeidsproces.

In de jaren daarna lopen vooral patiënten met de oogziekte van Graves een groter risico op ziekteverzuim en werkloosheid. Zij hebben minder kans om terug te keren in het arbeidsproces en zij krijgen vaker een uitkering voor arbeidsongeschiktheid. Voor patiënten met hyperthyreoïdie is het ook moeilijker om terug te keren in het arbeidsproces.

Arbeidsongeschiktheid bij schildklierpatiënten is het meest uitgesproken in het eerste jaar na de diagnose en zwakt af in de jaren erna. Voor patiënten met de oogziekte van Graves is de kans om arbeidsongeschikt te worden het grootst.


donderdag 12 oktober 2017

Onderzoek naar behandelmogelijkheden bij de oogziekte

Het artikel ‘De oogziekte van Graves: nieuwe therapeutische mogelijkheden?’ is een al wat ouder artikel. Het heeft gestaan in het septembernummer 2009 van het Schildklier Magazine van Schildklierstichting Nederland (in 2012 opgegaan in SON). Het is geschreven door Leendert van Steensel en Willem Dik van de afdeling Immunologie van het Erasmus MC in Rotterdam. Het is een ingewikkeld onderwerp. Uitleg is welkom. Ook omdat de genoemde mogelijkheden mogelijk in de praktijk toegepast zullen worden.

Nieuwe ontwikkelingen bij de oogziekte
Schildklierforum

‘De ziekte van Graves wordt gekarakteriseerd door een teveel aan schildklierhormoon op basis van schildklier stimulerende autoantistoffen. Naast de overmaat aan schildklierhormoon komen in 10-45% van de patiënten ook problemen aan de ogen voor. Deze afwijking, Graves’ orbitopathie (GO) geheten, uit zich door oedeem van de oogleden, een toename van orbitaal vet (oogkasvet) of een verdikking van de oogspieren. Hoewel het beloop verschilt per patiënt, kan dit alles ervoor zorgen dat het oog naar voren uit de oogkas wordt gedrukt, waardoor uiteindelijk schade aan de oogzenuw of het hoornvlies kan ontstaan.

Bij de meeste patiënten verloopt de oogziekte mild en dooft na verloop van tijd uit. Bij ongeveer 5% verloopt de oogziekte ernstiger. Patiënten moeten dan behandeld worden met medicijnen, meestal corticosteroïden, om de ontstekingsreactie te verminderen en de functie van het oog te behouden. Deze therapie is echter niet altijd succesvol en dan is het nodig om chirurgisch in te grijpen door middel van een decompressie van de oogkas. De beperkte behandelingsmogelijkheid van de oogziekte wordt vooral veroorzaakt door een gebrek aan inzicht in de (moleculaire) mechanismen die het ontstaan en het beloop van de oogziekte bepalen.

Onderzoek op weefsel uit de oogkas van patiënten laat aanwezigheid van allerlei ontstekingscellen zien. Dit wijst erop dat het afweersysteem een belangrijke rol speelt in het ziekteproces.

De laatste jaren is het echter steeds duidelijker geworden dat fibroblasten (bindweefselcellen), die in het orbitale weefsel van het oog aanwezig zijn, een belangrijke rol spelen in het ontstaan van de oogziekte. Deze fibroblasten vertonen een flinke toename van deling en groei (proliferatie). Daarnaast produceren ze te veel bindweefsel, met name hyaluronan, dat in staat is om veel water te binden. Dit laatste speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van oedeem achter en rondom de ogen.

Naast de toename van celdeling en de productie van hyaluronan, zijn fibroblasten ook in staat om allerlei ontstekingsfactoren te produceren. Deze ontstekingsfactoren trekken ontstekingscellen aan en beginnen of onderhouden daarmee de ontstekingsreactie in de oogkas. De laatste jaren is er dan ook een zoektocht op gang gekomen naar mogelijke factoren die bij de oogziekte van invloed zouden zijn op de activiteit van fibroblasten in de oogkas. Hierbij zijn verschillende nieuwe factoren gevonden, waaronder antistoffen tegen de insulin-like growth factor receptor.

Rotterdam heeft een lange traditie met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek naar schildklierziekten. Om meer inzicht te krijgen in het ontstaan en de behandeling van de oogziekte is er in 2007 een speciale onderzoeksgroep geformeerd, de Rotterdam Graves Orbitopathy Research Group. Dit is een samenwerkingsverband tussen artsen en onderzoekers van het Oogziekenhuis Rotterdam en de afdeling Immunologie van het Erasmus MC.

Recentelijk hebben wij in een wetenschappelijke publicatie aangetoond dat platelet-derived growth factor (PDGF) verhoogd aanwezig is in weefsel in de oogkas van patiënten met de oogziekte. PDGF is een factor waarvan bekend is dat het een belangrijke rol speelt in verschillende aandoeningen die gekenmerkt worden door overmatige bindweefselvorming (fibrose), zoals bijvoorbeeld systemische sclerose en longfibrose.

PDGF komt voor in het weefsel van de oogkas van patiënten met de oogziekte. Het stimuleert de bindweefselcellen tot groei, vocht vasthouden en productie van ontstekingsfactor. Het geneesmiddel imatinib mesylaat remt deze effecten van PDGF efficiënt.

Wij hebben aangetoond dat PDGF orbitale fibroblasten aanzet tot verhoogde proliferatie en hyaluronan productie. Tevens bleken orbitale fibroblasten ontstekingsfactoren te gaan produceren onder invloed van PDGF. Van deze factoren is bekend dat ze een belangrijke rol spelen in ontstekingsprocessen en in staat zijn om het hele menselijke arsenaal van ontstekingscellen aan te trekken. Op basis van deze bevindingen veronderstellen wij dat PDGF een grote rol speelt in het veroorzaken van de symptomen van de oogziekte.

Zoals eerder aangegeven, zijn de behandelingsmogelijkheden van de oogziekte beperkt en is het belangrijk om andere behandelingsopties te vinden. Er zijn in de afgelopen jaren verschillende nieuwe middelen met wisselend succes getest. Een voorbeeld hiervan is een Rotterdamse studie waarin het effect van Etanercept (een TNF-α remmer) op het beloop van de oogziekte is bestudeerd. Gezien de effecten die PDGF op de orbitale fibroblast heeft, lijkt het ons een goede insteek om te trachten de effecten van deze factor te remmen bij patiënten met de oogziekte.

Sinds een aantal jaren wordt het geneesmiddel imatinib mesylaat (ook wel Gleevec genoemd) gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (een vorm van bloedkanker) en bepaalde darmtumoren. Dit middel blijkt echter ook zeer selectief de PDGF-receptor te remmen, waardoor PDGF zijn werk niet kan doen. In het laboratorium vonden wij dat imatinib mesylaat zowel de door PDGF geïnduceerde proliferatie als de hyaluronan en ontstekingsfactor productie door orbitale fibroblasten (afkomstig van humaan vetweefsel uit de oogkas) remde (zie afbeelding).

De bovenstaande resultaten suggereren dat het remmen van de activiteit van PDGF in orbitaal weefsel van patiënten met de oogziekte een mogelijke behandelingsoptie is. Mogelijk dat in de toekomst imatinib mesylaat of andere middelen met een vergelijkbare werking gebruikt zullen gaan worden in behandelingsstudies bij patiënten met de oogziekte.’


maandag 9 oktober 2017

Komt vitamine B12-tekort vaak voor bij schildklierziektes?

Volgens veel deelnemers aan schildklierfora zou vitamine B12-tekort vaak samengaan met de ziekte van Hashimoto. Is dat wel zo? Om daar antwoord op te vinden valt niet mee. Hier is een heel kleine greep uit beschikbare bronnen.

Informatie en discussie over vitamine B12-tekort
Schildklierforum

Verschil auto-immuniteit Hashimoto versus Graves
Schildkliertje

B12 is moeilijker dan je denkt
GMED

Vitamine B12-tekort
Maag, Lever, Darm Stichting

Wat een goede aanpak is, blijft onduidelijk. In de Kennisagenda (2017) van de Nederlandse Internisten Vereniging worden veel vragen gesteld, maar het antwoord blijft men schuldig.

Vragen

  • Wat is de beste diagnostiek van vitamine B12 tekort?
  • Zijn er betere parameters dan MMA en homocysteïne om vitamine B12 tekort op weefselniveau aan te tonen?
  • Wat is de kinetiek van B12 injecties, waarop zoveel patiënten beter reageren dan op tabletten?
  • Wat is het beste behandelschema bij aan vitamine B12 deficiëntie gerelateerde klachten?

Antwoord

Vitamine B12 tekort wordt steeds vaker gediagnostiseerd. Zowel neurologische klachten als bloedarmoede kunnen er door veroorzaakt worden. Het is aangetoond dat het meten van B12-waarden in het bloed een hele slechte voorspeller is van klachten van de reactie op de behandeling.
De huidige huisartsenrichtlijn legt het zwaartepunt bij orale substitutie, terwijl B12-tekort voor veel patiënten een stoornis in de opname van B12 in het maagdarmkanaal betekent.
De MDL-stichting geeft op haar website een duidelijk overzicht van oorzaken, zoals onder andere maagzuurremmers. Het woord schildklier komt op de website niet voor.



woensdag 4 oktober 2017

Jodiumtabletten als beschermingsmaatregel

Iedereen jonger dan 18 jaar die binnen een afstand van 100 kilometer van een kerncentrale woont, krijgt deze of volgende week een pakketje jodiumtabletten in de brievenbus. Binnen een straal van 20 kilometer van de centrales worden verder tabletten geleverd aan Nederlanders tot 40 jaar oud. Zwangere vrouwen kunnen ze bij de apotheek kopen.

Bijsluiter jodiumtabletten
College beoordeling geneesmiddelen

Jodiumtabletten
Rijksoverheid

Jodiumprofylaxe - Informatieblad voor artsen en apothekers
NVIC | versie mei 2017

Inname van radioactief jodium verhoogt de kans op het krijgen van schildklierkanker bij kinderen en jongeren. De kans is het grootst bij kinderen. Bij volwassenen is de kans op schildklierkanker veel kleiner en bij mensen boven 40 jaar is er geen verhoogd risico op schildklierkanker aangetoond.

Tijdige inname van een relatief grote hoeveelheid gewoon jodium voorkomt ophoping van radioactief jodium in de schildklier. Hoe jonger, hoe belangrijker bescherming is tegen besmetting door radioactief jodium. Voor zwangere vrouwen van alle leeftijden is het advies jodiumtabletten in te nemen ter bescherming van hun ongeboren kind. Het innemen van jodiumtabletten heeft nadelen op oudere leeftijd, omdat bij het ouder worden de schildklier gevoeliger is voor bijwerkingen van extra jodium, zoals schildklierfunctiestoornissen.

Overleg met je arts als je schildklier te veel schildklierhormoon maakt (hyperthyreoïdie) en je een schildklierremmer als strumazol of PTU gebruikt. Als je schildklier te weinig hormoon maakt en je levothyroxine slikt, is het verstandiger de jodiumtabletten wél te slikken. Als je geen schildklier meer hebt, heeft het geen zin om jodiumtabletten te slikken.



maandag 2 oktober 2017

De opname van schildklierhormoon in de darm

In dit proefschrift beschrijft Nienke Kelderman-Bolk de behandeling van hypothyreoïdie en absorptie van LT4 (levothyroxine). Het proefschrift geeft inzicht in de factoren die invloed hebben op die LT4-absorptie. De Nederlandse samenvatting begint op pagina 157.

De opname van schildklierhormoon in de darm / Intestinal absorption of thyroid hormone
N Kelderman-Bolk (Nienke)

In this thesis the treatment of hypothyroidism and absorption of T4 is described from a clinical and basic point of view. Put together the thesis gives insight in the factors influencing LT4 absorption and its results have influenced the timing of LT4 intake.

Contents

  • Chapter 1 General Introduction
  • Chapter 2 Effects of evening versus morning thyroxine ingestion on thyroid hormone profiles in hypothyroid patients
  • Chapter 3 Effects of evening versus morning levothyroxine intake: A randomized double blind crossover trial
  • Chapter 4 Quality of life in patients with primary hypothyroidism related to BMI
  • Chapter 5 Transport of thyroid hormone in an intestinal cell model
  • Chapter 6 Intestinal absorption of thyroxine
  • Chapter 7 General discussion
  • Chapter 8 Summary
  • Chapter 9 Samenvatting, Dankwoord, PhD portfolio, List of publications, Curriculum vitae

Let op!

Raadpleeg altijd een arts als je twijfelt over je gezondheid. De informatie op dit blog kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling.