Het artikel ‘De oogziekte van Graves: nieuwe therapeutische mogelijkheden?’ is een al wat ouder artikel. Het heeft gestaan in het septembernummer 2009 van het Schildklier Magazine van Schildklierstichting Nederland (in 2012 opgegaan in SON). Het is geschreven door Leendert van Steensel en Willem Dik van de afdeling Immunologie van het Erasmus MC in Rotterdam. Het is een ingewikkeld onderwerp. Uitleg is welkom. Ook omdat de genoemde mogelijkheden mogelijk in de praktijk toegepast zullen worden.
‘De ziekte van Graves wordt gekarakteriseerd door een teveel aan schildklierhormoon op basis van schildklier stimulerende autoantistoffen. Naast de overmaat aan schildklierhormoon komen in 10-45% van de patiënten ook problemen aan de ogen voor. Deze afwijking, Graves’ orbitopathie (GO) geheten, uit zich door oedeem van de oogleden, een toename van orbitaal vet (oogkasvet) of een verdikking van de oogspieren. Hoewel het beloop verschilt per patiënt, kan dit alles ervoor zorgen dat het oog naar voren uit de oogkas wordt gedrukt, waardoor uiteindelijk schade aan de oogzenuw of het hoornvlies kan ontstaan.
Bij de meeste patiënten verloopt de oogziekte mild en dooft na verloop van tijd uit. Bij ongeveer 5% verloopt de oogziekte ernstiger. Patiënten moeten dan behandeld worden met medicijnen, meestal corticosteroïden, om de ontstekingsreactie te verminderen en de functie van het oog te behouden. Deze therapie is echter niet altijd succesvol en dan is het nodig om chirurgisch in te grijpen door middel van een decompressie van de oogkas. De beperkte behandelingsmogelijkheid van de oogziekte wordt vooral veroorzaakt door een gebrek aan inzicht in de (moleculaire) mechanismen die het ontstaan en het beloop van de oogziekte bepalen.
Onderzoek op weefsel uit de oogkas van patiënten laat aanwezigheid van allerlei ontstekingscellen zien. Dit wijst erop dat het afweersysteem een belangrijke rol speelt in het ziekteproces.
De laatste jaren is het echter steeds duidelijker geworden dat fibroblasten (bindweefselcellen), die in het orbitale weefsel van het oog aanwezig zijn, een belangrijke rol spelen in het ontstaan van de oogziekte. Deze fibroblasten vertonen een flinke toename van deling en groei (proliferatie). Daarnaast produceren ze te veel bindweefsel, met name hyaluronan, dat in staat is om veel water te binden. Dit laatste speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van oedeem achter en rondom de ogen.
Naast de toename van celdeling en de productie van hyaluronan, zijn fibroblasten ook in staat om allerlei ontstekingsfactoren te produceren. Deze ontstekingsfactoren trekken ontstekingscellen aan en beginnen of onderhouden daarmee de ontstekingsreactie in de oogkas. De laatste jaren is er dan ook een zoektocht op gang gekomen naar mogelijke factoren die bij de oogziekte van invloed zouden zijn op de activiteit van fibroblasten in de oogkas. Hierbij zijn verschillende nieuwe factoren gevonden, waaronder antistoffen tegen de insulin-like growth factor receptor.
Rotterdam heeft een lange traditie met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek naar schildklierziekten. Om meer inzicht te krijgen in het ontstaan en de behandeling van de oogziekte is er in 2007 een speciale onderzoeksgroep geformeerd, de Rotterdam Graves Orbitopathy Research Group. Dit is een samenwerkingsverband tussen artsen en onderzoekers van het Oogziekenhuis Rotterdam en de afdeling Immunologie van het Erasmus MC.
Recentelijk hebben wij in een wetenschappelijke publicatie aangetoond dat platelet-derived growth factor (PDGF) verhoogd aanwezig is in weefsel in de oogkas van patiënten met de oogziekte. PDGF is een factor waarvan bekend is dat het een belangrijke rol speelt in verschillende aandoeningen die gekenmerkt worden door overmatige bindweefselvorming (fibrose), zoals bijvoorbeeld systemische sclerose en longfibrose.
PDGF komt voor in het weefsel van de oogkas van patiënten met de oogziekte. Het stimuleert de bindweefselcellen tot groei, vocht vasthouden en productie van ontstekingsfactor. Het geneesmiddel imatinib mesylaat remt deze effecten van PDGF efficiënt.
Wij hebben aangetoond dat PDGF orbitale fibroblasten aanzet tot verhoogde proliferatie en hyaluronan productie. Tevens bleken orbitale fibroblasten ontstekingsfactoren te gaan produceren onder invloed van PDGF. Van deze factoren is bekend dat ze een belangrijke rol spelen in ontstekingsprocessen en in staat zijn om het hele menselijke arsenaal van ontstekingscellen aan te trekken. Op basis van deze bevindingen veronderstellen wij dat PDGF een grote rol speelt in het veroorzaken van de symptomen van de oogziekte.
Zoals eerder aangegeven, zijn de behandelingsmogelijkheden van de oogziekte beperkt en is het belangrijk om andere behandelingsopties te vinden. Er zijn in de afgelopen jaren verschillende nieuwe middelen met wisselend succes getest. Een voorbeeld hiervan is een Rotterdamse studie waarin het effect van Etanercept (een TNF-α remmer) op het beloop van de oogziekte is bestudeerd. Gezien de effecten die PDGF op de orbitale fibroblast heeft, lijkt het ons een goede insteek om te trachten de effecten van deze factor te remmen bij patiënten met de oogziekte.
Sinds een aantal jaren wordt het geneesmiddel imatinib mesylaat (ook wel Gleevec genoemd) gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (een vorm van bloedkanker) en bepaalde darmtumoren. Dit middel blijkt echter ook zeer selectief de PDGF-receptor te remmen, waardoor PDGF zijn werk niet kan doen. In het laboratorium vonden wij dat imatinib mesylaat zowel de door PDGF geïnduceerde proliferatie als de hyaluronan en ontstekingsfactor productie door orbitale fibroblasten (afkomstig van humaan vetweefsel uit de oogkas) remde (zie afbeelding).
De bovenstaande resultaten suggereren dat het remmen van de activiteit van PDGF in orbitaal weefsel van patiënten met de oogziekte een mogelijke behandelingsoptie is. Mogelijk dat in de toekomst imatinib mesylaat of andere middelen met een vergelijkbare werking gebruikt zullen gaan worden in behandelingsstudies bij patiënten met de oogziekte.’
Nieuwe ontwikkelingen bij de oogziekte
Schildklierforum
‘De ziekte van Graves wordt gekarakteriseerd door een teveel aan schildklierhormoon op basis van schildklier stimulerende autoantistoffen. Naast de overmaat aan schildklierhormoon komen in 10-45% van de patiënten ook problemen aan de ogen voor. Deze afwijking, Graves’ orbitopathie (GO) geheten, uit zich door oedeem van de oogleden, een toename van orbitaal vet (oogkasvet) of een verdikking van de oogspieren. Hoewel het beloop verschilt per patiënt, kan dit alles ervoor zorgen dat het oog naar voren uit de oogkas wordt gedrukt, waardoor uiteindelijk schade aan de oogzenuw of het hoornvlies kan ontstaan.
Bij de meeste patiënten verloopt de oogziekte mild en dooft na verloop van tijd uit. Bij ongeveer 5% verloopt de oogziekte ernstiger. Patiënten moeten dan behandeld worden met medicijnen, meestal corticosteroïden, om de ontstekingsreactie te verminderen en de functie van het oog te behouden. Deze therapie is echter niet altijd succesvol en dan is het nodig om chirurgisch in te grijpen door middel van een decompressie van de oogkas. De beperkte behandelingsmogelijkheid van de oogziekte wordt vooral veroorzaakt door een gebrek aan inzicht in de (moleculaire) mechanismen die het ontstaan en het beloop van de oogziekte bepalen.
Onderzoek op weefsel uit de oogkas van patiënten laat aanwezigheid van allerlei ontstekingscellen zien. Dit wijst erop dat het afweersysteem een belangrijke rol speelt in het ziekteproces.
De laatste jaren is het echter steeds duidelijker geworden dat fibroblasten (bindweefselcellen), die in het orbitale weefsel van het oog aanwezig zijn, een belangrijke rol spelen in het ontstaan van de oogziekte. Deze fibroblasten vertonen een flinke toename van deling en groei (proliferatie). Daarnaast produceren ze te veel bindweefsel, met name hyaluronan, dat in staat is om veel water te binden. Dit laatste speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van oedeem achter en rondom de ogen.
Naast de toename van celdeling en de productie van hyaluronan, zijn fibroblasten ook in staat om allerlei ontstekingsfactoren te produceren. Deze ontstekingsfactoren trekken ontstekingscellen aan en beginnen of onderhouden daarmee de ontstekingsreactie in de oogkas. De laatste jaren is er dan ook een zoektocht op gang gekomen naar mogelijke factoren die bij de oogziekte van invloed zouden zijn op de activiteit van fibroblasten in de oogkas. Hierbij zijn verschillende nieuwe factoren gevonden, waaronder antistoffen tegen de insulin-like growth factor receptor.
Rotterdam heeft een lange traditie met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek naar schildklierziekten. Om meer inzicht te krijgen in het ontstaan en de behandeling van de oogziekte is er in 2007 een speciale onderzoeksgroep geformeerd, de Rotterdam Graves Orbitopathy Research Group. Dit is een samenwerkingsverband tussen artsen en onderzoekers van het Oogziekenhuis Rotterdam en de afdeling Immunologie van het Erasmus MC.
PDGF komt voor in het weefsel van de oogkas van patiënten met de oogziekte. Het stimuleert de bindweefselcellen tot groei, vocht vasthouden en productie van ontstekingsfactor. Het geneesmiddel imatinib mesylaat remt deze effecten van PDGF efficiënt.
Wij hebben aangetoond dat PDGF orbitale fibroblasten aanzet tot verhoogde proliferatie en hyaluronan productie. Tevens bleken orbitale fibroblasten ontstekingsfactoren te gaan produceren onder invloed van PDGF. Van deze factoren is bekend dat ze een belangrijke rol spelen in ontstekingsprocessen en in staat zijn om het hele menselijke arsenaal van ontstekingscellen aan te trekken. Op basis van deze bevindingen veronderstellen wij dat PDGF een grote rol speelt in het veroorzaken van de symptomen van de oogziekte.
Zoals eerder aangegeven, zijn de behandelingsmogelijkheden van de oogziekte beperkt en is het belangrijk om andere behandelingsopties te vinden. Er zijn in de afgelopen jaren verschillende nieuwe middelen met wisselend succes getest. Een voorbeeld hiervan is een Rotterdamse studie waarin het effect van Etanercept (een TNF-α remmer) op het beloop van de oogziekte is bestudeerd. Gezien de effecten die PDGF op de orbitale fibroblast heeft, lijkt het ons een goede insteek om te trachten de effecten van deze factor te remmen bij patiënten met de oogziekte.
Sinds een aantal jaren wordt het geneesmiddel imatinib mesylaat (ook wel Gleevec genoemd) gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (een vorm van bloedkanker) en bepaalde darmtumoren. Dit middel blijkt echter ook zeer selectief de PDGF-receptor te remmen, waardoor PDGF zijn werk niet kan doen. In het laboratorium vonden wij dat imatinib mesylaat zowel de door PDGF geïnduceerde proliferatie als de hyaluronan en ontstekingsfactor productie door orbitale fibroblasten (afkomstig van humaan vetweefsel uit de oogkas) remde (zie afbeelding).
De bovenstaande resultaten suggereren dat het remmen van de activiteit van PDGF in orbitaal weefsel van patiënten met de oogziekte een mogelijke behandelingsoptie is. Mogelijk dat in de toekomst imatinib mesylaat of andere middelen met een vergelijkbare werking gebruikt zullen gaan worden in behandelingsstudies bij patiënten met de oogziekte.’
Reacties
Een reactie posten