Ziekte van de schildklier en manieren om er mee om te gaan

Iedereen heeft wel eens te maken met stress, teleurstellingen, ziekte of andere tegenslagen. Ieder mens gaat daar op zijn eigen manier mee om. Shelley Taylor beschrijft in haar boek Health Psychology (2006) op welke verschillende manieren mensen daarmee om gaan. Onderstaande is een korte samenvatting van het hoofdstuk uit haar boek over chronische ziekten (zoals een schildklierziekte) en strategieën om daarmee om te gaan.

Strategieën en een chronische ziekte

De meeste mensen met een chronische ziekte, waar ook een schildklierziekte onder valt, ondervinden psychologische effecten (bijv. stress, depressie, angst) door die ziekte. Toch zoeken ze meestal geen psychologische hulp voor hun symptomen. In plaats daarvan vinden ze vaak zelf manieren om hiermee om te gaan. Zo’n manier van omgaan ofwel benadering noem je ook wel een strategie. Grofweg worden een actieve en een passieve strategie onderscheiden. Een actieve strategie is gericht op confrontatie. Je onderneemt dan zelf initiatief om de stress te controleren zoals het zoeken naar sociale steun. Een passieve strategie is gericht op vermijden en wegvluchten van het probleem.

Actief of passief

Elk mens heeft beide strategieën tot zijn beschikking. In de praktijk heeft iedereen een aangeboren en/of aangeleerde voorkeur voor een bepaalde strategie. Meestal is iemand geneigd om op zijn eigen manier te reageren. Dat kan net de reactie zijn waar jij ’t meeste baat bij hebt. Dat werkt alleen niet altijd zo vanzelf. Niet iedereen kiest vanzelf de meest gunstige strategie.

Mensen met een chronische ziekte benaderen hun ziekte, zo blijkt uit onderzoek, op verschillende manieren:

1. steunzoekend en/of probleemoplossend gedrag, bijvoorbeeld ‘ik praat met iemand om meer over de ziekte te weten te komen’;
2. afstand nemen, bijvoorbeeld ‘ik laat het niet te dichtbij komen’;
3. positief denken, bijvoorbeeld ‘ik ben uiteindelijk sterker geworden door deze ervaring’;
4. ontsnapping en/of vermijding door gedachten, bijvoorbeeld ‘ik hoop dat mijn klachten snel overgaan’;
5. ontsnapping en/of vermijding door gedrag, bijvoorbeeld moeite doen om niet aan de situatie te denken door overmatig eten, drinken, slapen etc.

Deze strategieën verschillen niet veel van de strategieën die mensen gebruiken in andere stressvolle situaties. Een verschil is echter dat mensen met een chronische ziekte minder vaak actief reageren door probleemoplossend en/of steunzoekend gedrag en positief denken (punt 1, 2 en 3). Zij reageren vaker passief (vermijdend) door afstand nemen, ontsnapping en vermijding (punt 4 en 5). Dit kan komen doordat chronische ziekten langdurig en oncontroleerbaar zijn. Je hebt er weinig invloed op. Een passieve reactie volgt vaker in situaties waarbij ontkomen onmogelijk is en er geen controle kan worden uitgeoefend op de dreiging.

Welke strategie is effectief?

Is er een strategie die het meest effectief is bij een chronische ziekte? Gebleken is dat een vermijdende reactie de psychologische stress verhoogt. Actieve reacties zouden een betere aanpassing aan de ziekte voorspellen. Onderzoek heeft ook aangetoond dat mensen die actieve strategieën gebruiken, minder last van stress hebben en in betere geestelijke gezondheid verkeren. Die mensen ervaren ook meer controle over hun ziekte. Een passieve strategie kan zorgen voor gevoelens van machteloosheid wat weer de nodige spanningen kan opleveren. Dit is alleen makkelijker gezegd dan gedaan. De één zal vanzelf kiezen voor een voor hem gunstige strategie, terwijl een ander daar hulp bij nodig heeft. Belangrijk is dat die hulp er dan ook is.

Lees meer ...

• Gevoelens rond diagnose schildklieraandoening
• Schildklier en psychische klachten
• Patiëntervaringen op het Schildklierforum

Hyper- en hypothyreoïdie en risico hart- en vaatklachten

Mild degrees of hyperthyroidism or hypothyroidism both appear to be associated with an increased risk of cardiovascular events [1,2]. And treatment of hypothyroidism with levothyroxine may reduce this risk, at least in younger patients. These are the conclusions of two new studies published online April 23, 2012 in the Archives of Internal Medicine, wrote Sue Hughes on www.theheart.org.

Sources

Both hyper- and hypothyroidism linked to CV events
Sue Hughes
www.theheart.org

[1] Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality
Razvi S, Weaver JU, Butler TJ, Pearce SHS
Arch Intern Med 2012; DOI:1.1001/archinternmed.2012.1159.

[2] Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality
Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al.
Arch Intern Med 2012; DOI:10.1001/archinternmed.2012.402.

[3] What is the clinical importance of subclinical hyperthyroidism?
Burman KD
Arch Intern Med 2012; DOI:10.1001/archinternmed.2012.1114.

Correcting hypothyroidism reduces CV risk?

Lead author of the hypothyroidism study, Dr Salman Razvi (Gateshead Health, UK), explained to heartwire: "A number of studies have previously shown that subclinical hypothyroidism may be associated with ischemic heart disease, particularly in younger patients, but there has not yet been a study showing that cardiovascular events are reduced by correcting the condition."

Razvi and colleagues used data from the UK GP database to identify 4735 patients diagnosed with subclinical hypothyroidism in 2001 and followed them until 2009. Around half the patients were treated with levothyroxine, and the other half received no treatment. Results were analyzed with respect to age. Results showed that treatment with levothyroxine was associated with a reduced risk of cardiovascular events in younger patients, but not in older patients.

Cardiovascular events in patients with subclinical hypothyroidism

Razvi noted that subclinical hypothyroidism is very common, occurring in about 5% of the population. Thyroid-function tests are one of the most frequently conducted tests by GPs, often being requested when patients complain of tiredness or weight gain. Subclinical hypothyroidism is defined as elevation of thyroid-stimulating hormone (TSH) with normal thyroid hormone levels, and there is controversy about whether or not this mild form of the disease requires treatment.

Razvi said his results were not definitive, as this was just an observational study, and that a randomized trial is needed to confirm the findings. Speculating on the difference between the younger and older groups, Razvi said it is believed that older people may have naturally higher TSH levels than younger individuals and may need lower levels of thyroxine, and the association between mild hypothyroidism and cardiovascular events is not as strong in older patients. "Although we say these older patients have subclinical hypothyroidism because they have elevated TSH levels, this in fact may be normal for that age."

Hyperthyroidism increases CV risk too

In the second study, a team led by Dr Nicolas Rodondi (University of Bern, Switzerland) pooled individual patient data from 10 cohort studies to investigate the association between subclinical hyperthyroidism and cardiovascular events. Rodondi commented to heartwire: "The risk associated with subclinical hyperthyroidism was unclear until this study. There have been conflicting data from many studies. We have put all the data together in an individual patient meta-analysis, and we showed a clear increase in risk of atrial fibrillation and coronary heart disease mortality. We also found the level of TSH correlated with cardiovascular risk."

The researchers pooled individual data from cohort studies including 52 674 participants. Of these, 2188 patients had subclinical hyperthyroidism. In age- and sex-adjusted analyses, subclinical hyperthyroidism was associated with increased total mortality, CHD mortality, CHD events, and AF.

Hazard ratios for CV events in patients with subclinical hyperthyroidism vs those without the condition

Rodondi said: "Our results are consistent with most guidelines, which recommend that persistent subclinical hyperthyroidism be treated among the elderly and those with heart disease. The next question is whether we should screen everyone for hypo- or hyperthyroidism. The current data probably aren't enough to make recommendations on this. We need randomized controlled trials such as the ongoing TRUST study."

On the mechanisms involved in the link between thyroid disease and heart disease, Rodondi said these were clearer for hypothyroidism, which is associated with traditional cardiovascular risk factors such as increases in weight, cholesterol, and blood pressure. "The mechanisms connecting hyperthyroidism to heart disease are more complex. It could be related to a faster heart rate, as hyperthyroidism does seem to be associated with arrhythmias."

In an accompanying editorial [3], Dr Kenneth Burman (Washington Hospital Center, DC) says: "Until further data are available, the relationship between subclinical hyperthyroidism and increased mortality, CHD mortality, and atrial fibrillation [currently] provides sufficient evidence to consider treatment of subclinical hyperthyroidism, especially in elderly patients with cardiac risks, hyperthyroid symptoms, or osteoporosis."



Gewijzigd op 16 december 2018

Generieke levothyroxine-substitutie: wel of niet doen

Generieke substitutie is het vervangen van een merkgeneesmiddel door een merkloos geneesmiddel met dezelfde werkzame stof, dezelfde sterkte en dezelfde farmaceutische vorm. In veel gevallen kan zonder problemen geswitcht worden tussen deze middelen, maar zeker niet altijd. In het rapport Generieke geneesmiddelsubstitutie: wel of niet doen zijn onderzoeken naar de kwalitatieve gevolgen van generieke substitutie voor de patiënt gebundeld. Het doel van het rapport is om patiënten, zorgverleners en beleidsmakers bewuster te maken van de mogelijke gevolgen van generieke geneesmiddelsubstitutie in het algemeen en bij risicovolle situaties in het bijzonder en om het verantwoord omgaan met generieke substitutie te stimuleren.

Generieke geneesmiddelsubstitutie: wel of niet doen
Caroline van de Steeg-van Gompel, Jan-Willem Weenink, Mirjam Harmsen

Preferentiebeleid geldt niet voor medicijnen schildklier
Met Handleiding Geneesmiddelsubstitutie, Uitgave KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum
versie juni 2013, pagina 17 thyreomimetica (levothyroxine, liothyronine)

Advies apotheker: tekort Thyrax Duotab
KNMP, 13 januari 2016

Levothyroxine is een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte
Schildkliertje

Meer uitleg nodig

Wat betreft substitutie in het algemeen blijkt de kennis van artsen, apothekers en patiënten over generieke substitutie voor verbetering vatbaar. Daarnaast zijn sommige patiënten wantrouwend of bezorgd ten aanzien van generieke geneesmiddelen. Angst voor meer bijwerkingen en onzekerheid over de vergelijkbaarheid met het merkgeneesmiddel spelen daarbij een rol. Ook ervaren patiënten problemen met de naam, verpakking, kleur, vorm, smaak en het inneemgemak van generieke middelen.

Communicatie onvoldoende

De communicatie rondom generieke substitutie is in het algemeen onvoldoende. Veel patiënten geven aan dat er wordt gesubstitueerd in de apotheek zonder dat hierover vooraf met hen is overlegd en dat er nauwelijks informatie gegeven wordt over substitutie. Ze hebben dan ook behoefte aan meer informatie over generieke substitutie, bij voorkeur van hun arts. Verder wordt er door de apotheek vaak niet over substitutie overlegd met de voorschrijvend arts. Zo kan deze de eventuele gevolgen van substitutie niet goed controleren of op tijd ingrijpen, mocht dat nodig zijn.

Generieke substitutie in situaties waarin dit negatieve gevolgen kan hebben

Bij middelen met schildklierhormoon (levothyroxine) kan generieke substitutie negatieve gevolgen hebben. Ruim een derde van 1536 ondervraagde Amerikaanse artsen die regelmatig schildklierhormonen voorschrijven, meldde dat zij negatieve effecten hadden gezien van generieke substitutie van levothyroxine. De ongewenste effecten van generieke substitutie van levothyroxine die werden gemeld, waren typische symptomen van overdosering (hartkloppingen, gewichtsverlies, slecht slapen, nervositeit en vermoeidheid) of typische symptomen van onderdosering (droge huid, obstipatie, gewichtstoename, vermoeidheid, haarverlies en onregelmatige menstruatie).

In ruim een kwart van de gevallen was sprake van ernstige effecten met onverwacht ziekenhuisbezoek of werkverzuim. In 92% van de gevallen had de apotheek de levothyroxine gesubstitueerd zonder de arts te informeren.

FDA - Questions and Answers on Levothyroxine Sodium Products

AACE, TES, and ATA - Joint position statement on the use and interchangeability of thyroxine products

Aanvulling door Schildkliertje

Generieke en merktabletten van levothyroxine kunnen onderling verschillen in de hoeveelheid levothyroxine die ze bevatten en de absorptie van de levothyroxine in het lichaam. Ook kan de houdbaarheid per middel variëren. De FDA ziet graag dat die afwijking maximaal 95-105% is.

In Nederland geldt voor middelen met een smalle therapeutische breedte zoals levothyroxine dat het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de AUC-ratio en de Cmax (indien van belang) binnen 90-111,11% moeten liggen. Het betekent dat de inname van 0,1 mg van generieke of merk levothyroxine niet hetzelfde effect hoeft te hebben op het lichaam als 0,1 mg van een ander merk of generieke levothyroxine. Praktisch gezien betekent dit dat bij het wisselen tussen levothyroxine geproduceerd door verschillende bedrijven, een verandering in de dosering noodzakelijk kan zijn om het gewenste effect te behouden, of om toxiciteit te voorkomen.

Starten met volledige dosis levothyroxine

Bij jonge gezonde patiënten kan direct worden gestart met een volledige dosis levothyroxine. In een studie van 50 gezonde patiënten (gemiddelde leeftijd 47 jaar) werd een titratieregime (startdosering 25 microgram/dag met dosis aanpassing iedere 4 weken) vergeleken met onmiddellijke start van een volledige substitutiedosis (1,6 microgram/kg). Het gebruik van een volledige substitutiedosering gaf sneller euthyreoïdie, maar er waren geen verschillen in de kwaliteit van leven tussen beide groepen. Er waren geen cardiovasculaire complicaties.

The Starting Dose of Levothyroxine in Primary Hypothyroidism Treatment
A Prospective, Randomized, Double-blind Trial
Annemieke Roos; Suzanne P. Linn-Rasker; Ron T. van Domburg; Jan P. Tijssen; Arie Berghout
Arch Intern Med. 2005;165:1714-1720

Aanbeveling NIV-Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen, pagina 130
Bij de behandeling van primaire hypothyreoïdie bij gezonde patiënten kan met een volledige substitutiedosis worden gestart. Bij patiënten van 60 jaar en ouder of bij patiënten met cardiovasculaire co-morbiditeit wordt een lagere startdosering geadviseerd.

Beleid behandeling hypothyreoïdie met levothyroxine
NHG-Standaard Schildklieraandoeningen (tweede herziening)

Background

The treatment of hypothyroidism with levothyroxine is effective and simple; however, recommendations for the starting dose vary considerably. To our knowledge, the levothyroxine starting dose has never been studied prospectively.

Methods

We conducted a prospective, randomized, double-blind trial that compared a full starting levothyroxine dose of 1.6 μg/kg with a low starting dose of 25 μg (increased every 4 weeks) in patients with newly diagnosed cardiac asymptomatic hypothyroidism. Safety was studied by documenting cardiac symptoms and events, and efficacy was studied by monitoring thyrotropin and free thyroxine levels and by assessing improvement of signs and symptoms and quality of life.

Results

• Seventy-five consecutive patients were enrolled, of whom 50 underwent randomization. At baseline, the severity of hypothyroidism and age were comparable in the full-dose (n=25) vs the low-dose group (n=25): thyrotropin, 61 vs 48 mIU/L; free thyroxine, 0.56 vs 0.64 ng/dL (7.2 vs 8.2 pmol/L); and age, 47 vs 47 years.
• No cardiac complaints or events were documented during treatment or at bicycle ergometry at baseline, 12 weeks, or 24 weeks.
• Euthyroidism was reached in the full-dose vs the low-dose group in 13 vs 1 (4 weeks), 19 vs 3 (8 weeks), 19 vs 9 (12 weeks), 20 vs 14 (16 weeks), 20 vs 18 (20 weeks), and 21 vs 20 (24 weeks) patients (P=.005).

However, signs and symptoms of hypothyroidism and quality of life improved at a comparable rate.

Conclusion

A full starting dose of levothyroxine in cardiac asymptomatic patients with primary hypothyroidism is safe and may be more convenient and cost-effective than a low starting dose regimen.

Schildklier met TSH in top 5 laboratoriumonderzoek

In de top 5 van meest aangevraagde laboratoriumtesten staat TSH (schildklier stimulerend hormoon) op de vijfde plaats.

Top 5 testen

Zoek een test

Eenheden en referentiewaarden

De website van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC) geeft informatie over die top 5. Daarnaast kun je er terecht voor uitleg over 270 laboratoriumtesten, eenheden en referentiewaarden.

Bloedonderzoek naar antistoffen TPO, Tg en TSH-receptor

Vaak is een schildklieraandoening een auto-immuunziekte. Het lichaam maakt antistoffen tegen het eigen weefsel. De volgende antistoffen spelen een rol:

• antistoffen tegen de schildklier
• antistoffen tegen de TSH-receptor

Veel is nog onbekend over de rol van deze antistoffen.

Antistoffen tegen de schildklier

Anti-TPO en anti-Tg zijn antistoffen tegen de schildklier. Mogelijk veroorzaken zij een ontsteking en beschadigen ze de schildklier. Veel patiënten met de ziekte van Graves en de ziekte van Hashimoto hebben deze antistoffen. Bij patiënten met andere schildklieraandoeningen komen deze antistoffen ook voor. Ze zijn soms ook aanwezig bij gezonde personen, met name bij vrouwen boven 45 jaar. Niet iedereen met deze auto-antistoffen krijgt een schildklieraandoening.

Antistoffen TPO, normaalwaarden in IE/ml

• negatief: lager dan 60
• dubieus: 60 – 100
• positief: hoger dan 100

Elk laboratorium heeft zijn eigen normaalwaarden

Antistoffen Tg, normaalwaarden in IE/ml

• negatief: lager dan 280
• dubieus: 280-344
• positief: hoger dan 344

Antistoffen tegen de TSH-receptor

Antistoffen tegen de TSH-receptor hebben te maken met de werking van TSH. TSH stimuleert de schildklier om hormonen te maken. Bij deze antistoffen is er verschil tussen stimulerende en blokkerende antistoffen. Samen worden ze vaak TBII genoemd.

• Stimulerende antistoffen – ook wel TSI genoemd – doen TSH na. In dat geval stimuleren ze de schildklier om veel schildklierhormoon te maken.
• Blokkerende antistoffen - soms TBI genoemd - zorgen dat de TSH zijn werk niet kan doen. De schildklier wordt niet meer gestimuleerd om hormoon te maken. De schildklier verschrompelt (atrofie).

Antistoffen tegen de TSH-receptor, normaalwaarden in IE/l

• negatief: lager dan 1,8
• positief: hoger dan 1,8

TSI en zwangerschap

Bij Graves’ hyperthyreoïdie nu of in het verleden moet tijdens de zwangerschap het bloed altijd gecontroleerd worden op TSI-antistoffen. Dat gebeurt t/m de zesde maand. Als er TSI-antistoffen zijn aangetoond, moet de controle in de laatste drie maanden van de zwangerschap worden herhaald. Deze antistoffen kunnen via de placenta bij de baby terecht komen.

In de laatste drie maanden kunnen die antistoffen de schildklierfunctie beïnvloeden van de baby. Hierdoor kan de baby zelf hyperthyreoïdie krijgen. Dit is gelukkig zeldzaam, bij ongeveer 1 tot 5% van alle zwangerschappen van alle ‘Graves-zwangeren’. Maar als het voorkomt, heeft de baby meer kans op onder andere groei- en ontwikkelingsstoornissen, een te snelle hartslag en een te grote schildklier (struma).

Een struma kan problemen geven bij een bevalling. In dit geval moeten een internist en gynaecoloog de zwangerschap en bevalling goed begeleiden.



Voor het eerst online: 1 april 2008
Laatste wijziging: 15 februari 2015

Schildklierkanker, een hoge dosis levothyroxine en gevolgen voor het hart

Bekend is dat subklinische hyperthyreoïdie de werking van het hart beïnvloedt. Of de hartfunctie zich herstelt bij een goede schildklierwerking is nog niet duidelijk. Met dit onderzoek wilden de artsen in het LUMC een duidelijk beeld krijgen van de aanwezigheid en omkeerbaarheid van hartproblemen bij langdurige exogene subklinische hyperthyreoïdie.

Reversible Diastolic Dysfunction after Long-Term Exogenous Subclinical Hyperthyroidism: A Randomized, Placebo-Controlled Study
J.W.A. Smit, C.F.A. Eustatia-Rutten, E.P.M. Corssmit, A.M. Pereira, M. Frölich, G.B. Bleeker, E.R. Holman, E.E. van der Wall, J.A. Romijn en J.J. Bax
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(11): 6041–6047

Thyroid and the heart
Can we measure early changes in heart function in thyroid cancer patients taking high dose of thyroid replacement?
Clinical Thyroidology for Patients, Volume 5 Issue 4 2012

Werking hart

Het hart is een holle spier. Het spierweefsel kan niets anders doen dan samentrekken en ontspannen. Dat gebeurt in een bepaald ritme.

• Systole = samentrekken: het hart perst het bloed het lichaam in.
• Diastole = ontspannen: het hart rust even en zuigt het bloed aan.

Hyperthyreoïdie en hart

Als de schildklier te veel schildklierhormoon maakt (= hyperthyreoïdie) heeft dat duidelijke gevolgen voor het hart. Vaak heeft de patiënt hartritmestoornissen.

Systole

Tijdens de systole trekt het hart zich harder samen. Het hart perst het bloed met meer kracht het lichaam in. Hierdoor wordt de linkerkamer (= linker ventrikel) van het hart groter.

Diastole

Tijdens de diastole zuigt het hart bloed aan. Met hyperthyroïdie werkt die diastole minder goed. Vaak is de hartslag verhoogd.

Lees hier over de werking van het hart

Subklinische hyperthyreoïdie

Bij subklinische hyperthyreoïdie is de TSH-waarde verlaagd en de FT4-waarde normaal. De gevolgen voor het hart zijn minder duidelijk dan bij hyperthyreoïdie. Meestal heeft de patiënt wel een verhoogde hartslag. Ook komen hartritmestoornissen voor. Het hart reageert anders tijdens de systole en diastole. Hoe deze verschijnselen moeten worden verklaard, is niet altijd duidelijk. Daarbij komt dat vaak onbekend is hoe lang de schildklier te veel hormoon maakte.

Exogene subklinische hyperthyreoïdie

Er kan ook sprake zijn van een exogene subklinische hyperthyreoïdie. Exogeen wil zeggen dat de oorzaak van buiten komt. Door een hoge dosis T4-hormoon (Thyrax, Euthyrox, Eltroxin) is de TSH-waarde onderdrukt. In verband met schildklierkanker slikken veel patiënten zo’n hoge dosis T4.

Schildklierkanker – behandeling

Van de soorten schildklierkanker komen de papillaire en folliculaire vorm het meest voor. Deze twee vormen hebben enkele typische kenmerken. Ze nemen jodium op en ze ontstaan uit de cellen van de schildklier die schildklierhormoon maken. Wat betreft behandeling vormen ze een aparte groep.

Een operatie is altijd nodig. De schildklier wordt hierbij verwijderd. Vaak volgen een of meer behandelingen met radioactief jodium. Actieve gezonde schildkliercellen nemen radioactief jodium op, waardoor ze vernietigd worden. Verdwaalde schildklierkankercellen worden zoveel mogelijk uitgeschakeld.

De patiënt moet levenslang een hoge dosis T4 slikken. Daarmee kan de TSH onderdrukt worden. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) kan achtergebleven schildkliercellen weer actief maken. De TSH wordt onderdrukt. Er is dan sprake van een exogene subklinische hyperthyreoïdie.

Het onderzoek

Dit was het eerste onderzoek waarbij alle patiënten:

• langer dan 10 jaar een onderdrukte TSH-waarde hadden door een hoge dosis T4
• gevolgd werden na de behandeling van gedifferentieerde schildklierkanker
• willekeurig een lagere dosis T4 of een placebo kregen

Er was sprake van een homogene groep patiënten. De oorzaak (schildklierkanker) was duidelijk. En de duur van de subklinische hyperthyreoïdie was bekend. Deze groep patiënten is gedurende een halfjaar gevolgd.

Doel van het onderzoek

Met dit onderzoek wilden de artsen van het LUMC een duidelijk beeld krijgen van de aanwezigheid en omkeerbaarheid van hartproblemen bij langdurige exogene subklinische hyperthyreoïdie.

Resultaten

Uit het onderzoek bleek dat subklinische hyperthyreoïdie sluipende gevolgen heeft voor het hart. Op den duur gaat het hart minder goed werken. Dat geldt zeker voor de diastole, de rustfase van het hart. De hartfunctie herstelt zich op z’n minst gedeeltelijk bij een lagere T4-dosis met normale TSH- en FT4-waarden. Dit geldt vooral voor de rustfase (diastole) van het hart. De gevolgen voor de gezondheid van een minder goede diastole zijn op dit moment nog niet helemaal duidelijk. Een vergelijking met de diastolische disfunctie bij andere aandoeningen suggereert wel een grotere kans op hartklachten en overlijden. Een betere diastole is dus voor de gezondheid van belang.

De resultaten van dit onderzoek dragen bij aan het begrijpen van de negatieve gevolgen van subklinische hyperthyreoïdie. Duidelijk is dat herstel van euthyreoïdie – normale TSH- en FT4-waarden – zelfs na een langdurige subklinische hyperthyreoïdie beter is. De vraag rijst of een langdurige behandeling met een hoge dosis T4 en een onderdrukte TSH-waarde nodig is bij alle patiënten.

De resultaten van dit onderzoek onderschrijven de aanbevelingen om niet alle patiënten onvoorwaardelijk een hoge T4-dosis te geven die de TSH onderdrukt.

Conclusie

• Langdurige subklinische hyperthyreoïdie gaat samen met belangrijke diastolische disfunctie die op z’n minst gedeeltelijk omkeerbaar is. Voor patiënten met hypothyreoïdie te veel T4 slikken, zou hetzelfde kunnen gelden.
• De bevindingen van het onderzoek hebben belangrijke gevolgen voor het begrijpen van langdurige subklinische hyperthyreoïdie en voor de behandeling van gedifferentieerde schildklierkanker op de lange termijn.

Meer onderzoek nodig voor bevestiging of lagere TSH-waarde veilig is

Onderzoek toonde aan dat het mogelijk veilig is als patiënten een iets hogere dosis levothyroxine slikken dan nu geadviseerd wordt in behandelrichtlijnen. Een artikel hierover verscheen in het BTF News (het blad van de British Thyroid Foundation) en in het Nederlandse Tijdschrift voor Geneeskunde. Meer onderzoek is nodig om de bevindingen te bevestigen.

Scherp ingestelde thyroxinesubstitutie bij hypothyreoïdie leidt niet tot verhoogde comorbiditeit
Maarten R. Soeters en Marcel T. Twickler, Academisch Medische Centrum Amsterdam
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1654

Serum Thyroid-Stimulating Hormone Concentration and Morbidity from Cardiovascular Disease and Fractures in Patients on Long-Term Thyroxine Therapy
Graham Leese en Robert Flynn, University of Dundee, Tayside, UK

Meestal wordt zoveel levothyroxine (thyrax, euthyrox) voorgeschreven dat het schildklier stimulerend hormoon (= TSH) een waarde heeft tussen de 0,4-4,0. Patiënten geven echter vaak aan dat zij zich beter voelen bij een lagere of zelfs onderdrukte TSH. Artsen maken zich zorgen dat bij zo’n lage TSH-waarde de kans op hartritmestoornissen en botontkalking groter zou zijn. Uit onderzoek blijkt nu dat mogelijk toch een hogere dosis levothyroxine veilig is.

Het onderzoek

Ongeveer 17.000 patiënten die levothyroxine slikten, werden gevolgd in dit onderzoek. Van de patiënten was 86% vrouw (gemiddeld 60 jaar) en 14% man (gemiddeld 62 jaar). Onderzocht werd of variaties in de TSH-waarde gevolgen hadden voor de gezondheid op de lange termijn van de patiënten. Had de kans van een patiënt op een hart- of vaatziekte, hartritmestoornissen of botontkalking te maken met de TSH-waarde?

De patiënten werden ingedeeld in vier groepen: onderdrukte TSH < 0,04 mU/l; lage TSH 0,04-0,4mU/l; normale TSH 0,4-4,0 mU/l; hoge TSH > 4,0 mU/l.

Resultaat

Uit het onderzoek (zie tabel) bleek dat patiënten met een hoge TSH (> 4,0) of onderdrukte TSH (< 0,04) vaker last hadden van hart- en vaatziekten, hartritmestoornissen en botbreuken dan patiënten met een normale TSH (0,4-4,0). Bij patiënten met een iets lagere TSH (0,04-0,4) was de uitkomst hetzelfde als bij die patiënten met een normale TSH. Zij hadden geen grotere kans om genoemde problemen te krijgen.

Conclusie

Deze resultaten geven aan dat het mogelijk veilig zou kunnen zijn om voor langere tijd levothyroxine te slikken waarbij de TSH iets lager dan normaal is (tussen 0,04 en 0,4). Deze patiënten zouden geen grotere kans hebben op hart- en vaatziekten, hartritmestoornissen en botbreuken. Meer onderzoek is nodig.

Opgemerkt dient te worden dat deze studie geen vergelijking maakt met een gezonde controlegroep. Of een hogere substitutiedosis T4 met een scherpere TSH-waarde ook leidt tot minder vermoeidheidsklachten en een betere kwaliteit van leven wordt in deze studie niet beantwoord.

Hypofyse en schildklier

Als een schildklier te veel (= hyperthyreoïdie) of te weinig hormoon (= hypothyreoïdie) maakt, komt dat meestal door de schildklier zelf of door antistoffen die de schildklier remmen, stimuleren of kapot maken.

Soms gebeurt het dat de hypofyse zijn werk niet goed doet door een adenoom. De hypofyse maakt dan te veel of te weinig schildklier stimulerend hormoon (TSH), waardoor de schildklier te veel of te weinig hormoon maakt.

De hypofyse is een klein orgaan dat als een aanhangsel onder aan de hersenen zit. Ook al is hij klein, hij produceert veel soorten hormonen waardoor allerlei organen hun werk kunnen doen. De werking van de hypofyse lijkt een beetje op die van een thermostaat.

Als je de werking van de schildklier bekijkt, stel je dan voor dat die de ketel van de centrale verwarming is. Als het koud is, laat de thermostaat de ketel werken. Als de ketel zorgt dat het warm genoeg is, voelt de thermostaat dat en stopt hij de ketel.

In ’t echt: de hypofyse zorgt dat TSH in de bloedbaan komt waarna de schildklier hormoon uitscheidt. Vervolgens is er voldoende schildklierhormoon in het bloed en de hypofyse stopt met de afscheiding van TSH in de bloedbaan komt. Dit noem je negatieve terugkoppeling.

Als de hypofyse niet goed werkt

Nu kan het gebeuren dat de hypofyse z’n werk niet goed doet. Het kan gebeuren dat hij te weinig of te veel TSH afgeeft. Ofwel bij te weinig schildklierhormoon in het bloed, maakt hij geen TSH om de schildklier een zetje te geven. En bij te veel schildklierhormoon in het bloed stopt hij niet met TSH maken maar blijft hij daarmee doorgaan.

• Bij te weinig schildklierhormoon door te weinig TSH heet het secundaire hypothyreoïdie. De FT4-waarde is verlaagd zonder verhoging van de TSH-waarde.
• Als er te veel schildklierhormoon is door te veel TSH noem je het secundaire hyperthyreoïdie. De FT4-waarde en TSH-waarde zijn beide verhoogd.

Bij te weinig TSH kan de oorzaak een adenoom (= goedaardig gezwelletje) zijn, dat ruimte in beslag neemt. Ook kan de oorzaak ernstig bloedverlies bij een bevalling zijn (Sheehan-syndroom). Soms is er sprake van een aangeboren stoornis (CHP). Als de hypofyse te veel TSH afgeeft, is de oorzaak een adenoom dat TSH produceert.

Klachten en behandeling secundaire hypothyreoïdie

De klachten zijn niet anders dan als de schildklier de oorzaak is (primaire hypothyreoïdie).
Aandacht verdient de werking van de bijnieren voordat de patiënt kan beginnen met de behandeling met levothyroxine. Een tekort aan het bijnierschorshormoon cortisol moet eerst uitgesloten worden.

Behandeling secundaire hypothyreoïdie met schildklierhormoon

Klachten en behandeling secundaire hyperthyreoïdie

De klachten zijn niet anders dan als de schildklier de oorzaak is (primaire hyperthyreoïdie). Het is belangrijk dat hyperthyreoïdie behandeld wordt. Als dit niet gebeurt, kan er een thyreotoxische crisis ontstaan. Alle lichamelijke processen gaan dan zo hard, dat er een levensgevaarlijke situatie ontstaat.

De behandeling bestaat uit medicijnen, soms is een operatieve verwijdering van het adenoom noodzakelijk. Bij behandeling met medicijnen kiest men ervoor om direct de aanmaak van schildklierhormoon af te remmen. Dit gebeurt met medicijnen die schildklierremmers of thyreostatica worden genoemd. Denk aan carbimazol, PTU of thiamazol. Daarnaast krijgt de patiënt medicijnen waardoor het adenoom slinkt, zoals dopamine-agonisten en somatostatine.

Bijzonderheden

• De patiënt krijgt dopamine-agonisten of somatostatine voorgeschreven. Door deze behandeling slinkt het adenoom.
• De patiënt krijgt de schildklierremmers (carbimazol, propylthiouracil of thiamazol) in tabletvorm, neem ze in met een glas water.
• Het kan enige weken duren voordat de schildklierremmers effect hebben. Dit komt omdat er nog een voorraad van het schildklierhormoon aanwezig is in het lichaam en in de schildklier.
• De behandeling met schildklierremmers wordt net zolang voortgezet totdat de behandeling met dopamine-agonisten of somatostatine aanslaat.
• Als het adenoom niet of onvoldoende slinkt, wordt het adenoom operatief verwijderd. Sommige ziekenhuizen passen een operatie toe als eerste keus.

Dosis levothyroxine en de kans op botbreuken bij ouderen

Levothyroxine dose is linked to fracture risk in older adults, according to the results of a nested case-control study reported online April 28, 2011 in the BMJ.

'Chronic hyperthyroidism may increase the risk of fractures, particularly in older people and postmenopausal women who already have a higher risk of osteoporosis and fractures', write Marci R. Turner, from the Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada, and colleagues. 'Studies have found that higher compared with lower doses of levothyroxine replacement and subclinical hyperthyroidism are associated with a lower bone density and bone quality, as measured by ultrasonography. An excess of thyroid hormone can also affect neuromuscular function and muscle strength and increase the risk of arrhythmias and falls, which can raise the risk of fractures independent of bone density.'

Levothyroxine dose and risk of fractures in older adults: nested case-control study
Marci R Turner, Ximena Camacho, Hadas D Fischer, Peter C Austin, Geoff M Anderson, Paula A Rochon, Lorraine L Lipscombe
BMJ 2011;342:d2238

Is it safe for patients taking thyroxine to have a low but not suppressed serum TSH concentration?
Graham Leese & Robert Flynn
Dundee, United Kingdom

Scherp ingestelde thyroxinesubstitutie bij hypothyreoïdie leidt niet tot verhoogde comorbiditeit
Maarten R. Soeters en Marcel T. Twickler, Academisch Medische Centrum Amsterdam
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1654

Goal of the study

The goal of the study was to quantify the effect of levothyroxine dose on fracture risk in older adults. Using population-based health databases in Ontario, Canada, the investigators identified 213,511 adults 70 years or older who were prescribed levothyroxine between April 1, 2002, and March 31, 2007. Follow-up for fractures of the wrist or forearm, shoulder or upper arm, thoracic spine, lumbar spine and pelvis, hip or femur, or lower leg or ankle, continued until March 31, 2008 (mean duration of follow-up, 3.8 years).

Main endpoint was fracture risk as a function of levothyroxine use

Case patients, defined as cohort members who were hospitalized for any fracture, were matched with up to 5 control patients within the cohort who had not yet had a fracture. The main study endpoint was fracture risk as a function of levothyroxine use, characterized as current, recent, past, or remote. For current levothyroxine users, the risk was compared among those prescribed high, medium, and low cumulative doses of levothyroxine in the year before fracture. Of 22,236 cohort members (10.4%) who had a fracture during follow-up, 18,108 (88%) were women.

The risk for fracture was significantly higher for current vs remote levothyroxine use, even after adjustment for numerous risk factors. Compared with low cumulative doses, high and medium cumulative doses were associated with a significantly increased fracture risk among current users).

Strong dose-response relation

'Among adults aged 70 or more, current levothyroxine treatment was associated with a significantly increased risk of fracture, with a strong dose-response relation', the study authors write. 'Ongoing monitoring of levothyroxine dose is important to avoid overtreatment in this population.'

Limitations of this study include lack of laboratory and radiologic data, such as serum thyroid stimulating hormone levels and radiology reports, inability to verify the indication for levothyroxine treatment, and possible misclassification and selection bias.

Comparison with other studies

Previous studies examining the association between levothyroxine replacement and fracture risk have yielded inconsistent conclusions and have not tackled the role of levothyroxine dose in this relation. Studies largely in younger people and postmenopausal women have not found a relation between any fracture or hip fractures and levothyroxine use. Secondary analyses of other studies have only found associations between levothyroxine replacement and hip fractures in men and forearm fractures in older adults within the first two years of treatment. Recently a population based cohort study of people aged over 18 years found an increased risk of fractures only in those taking excess levothyroxine replacement based on suppression of serum thyroid stimulating hormone levels. Our study specifically focused on older adults, who have a higher baseline risk of fracture and are more vulnerable to excessive levothyroxine replacement.

Leese and Flynn

In an accompanying editorial, Graham P. Leese and Robert V. Flynn at Ninewells Hospital in Dundee, United Kingdom, caution that ideal thyroxine doses may be surprisingly low in the elderly population: 'The increased risk of fracture for patients taking long term thyroxine is small, with the main risk likely to be in elderly patients with a suppressed serum TSH [thyroid-stimulating hormone] concentration', Drs. Leese and Flynn write. 'Current guidelines of aiming for a TSH value within the reference range should be adhered to ... It is 120 years since the effect of excess thyroid hormone on bone was first described, yet research in this area still lacks funding.' (BMJ; Medscape).

Gevoelens rond diagnose schildklieraandoening

Bij een schildklieraandoening kunnen op lichamelijk en psychisch gebied allerlei klachten ontstaan. Een stoornis van de schildklierfunctie wordt vaak pas na lange tijd ontdekt. Vooral de psychische verschijnselen kunnen in die periode - voor en na de diagnose - zorgen voor allerlei gevoelens en emoties.

Dergelijke klachten gelden zeker niet voor iedereen. Maar mogelijk herken je bepaalde gevoelens ...

Voor de diagnose

Twijfel

Je gaat aan jezelf twijfelen als er geen duidelijke verklaring is voor je vermoeidheid en als je lichamelijke en geestelijke functies achteruitgaan.

Angst

Je wordt bang als je steeds vergeetachtiger wordt. Beangstigend is het als je geen kracht meer hebt en als je niet meer kunt rennen of tillen. Of als je oogklachten krijgt.

Onbegrip

Onbegrip ontstaat als je je eigen stemmingswisselingen niet meer begrijpt. Als je zonder aanleiding huilt of agressief wordt, als je het gevoel hebt dat je geen greep meer hebt op allerlei zaken: ze overkomen je. Hetzelfde gebeurt als je je niet door je arts begrepen voelt. Of als mensen in je naaste omgeving, je partner, je kinderen, collega’s, ook niet altijd goed raad met je weten.

Vervreemding

Je hebt het gevoel dat je jezelf niet meer bent, dat je jezelf niet meer kent.

Afscheid

Je kunt nergens meer van genieten. Je ervaart een gevoel van geestelijk dood-zijn, je wilt of durft nergens meer heen. Je hebt het gevoel alsof je afscheid neemt van een zinvol leven.

Schuld

Je ervaart schuldgevoelens over onredelijk gedrag en emotionele uitbarstingen.

Vaak houden mensen de ongerustheid over deze symptomen voor zichzelf. Het is immers niet gemakkelijk om over verschijnselen te spreken die je zelf als vreemd ervaart. Dat leidt tot de angst ‘voor gek verklaard te worden’. De tijd die daarna nodig is om weer ‘jezelf’ te worden kan mede afhankelijk zijn van de ernst van de klachten en de duur ervan.

Na de diagnose

Opluchting

Het kan een enorme opluchting zijn als je te horen krijgt wat je mankeert. Dat het iets is dat bekend is en waar bovendien iets aan gedaan kan worden.

Boosheid, woede en verdriet

Je bent boos vanwege een mogelijk late diagnose en vanwege het feit dat jou dit overkomt. Je ervaart woede om de verloren jaren en soms verdriet om het verlies van partner, baan of vrienden. Je hebt het gevoel dat je onrecht is aangedaan.

Inhaaleffect

Met enige verbetenheid probeer je het gevoelde verlies enigszins te herstellen. Dit uit zich soms in het aanpakken van (te) veel activiteiten tegelijkertijd.

Lees meer ...

• Diagnose schildklier bekend, maar wat dan?
• Schildklier en psychische klachten
• Omgaan met een chronische ziekte
• Tips om sombere gevoelens aan te pakken!

Agranulocytose en de drie K’s

Een zeldzame bijwerking van schildklierremmers als Strumazol (thiamazol), Carbimazol en PTU is: agranulocytose. Gelukkig komt deze bijwerking voor bij minder dan 0,1% van de patiënten), maar die bijwerking kan wel gevaarlijk zijn. Door agranulocytose verlaagt het aantal van een bepaald soort witte bloedlichaampjes (granulocyten) sterk. Met als gevolg een hoog risico op ernstige infecties. Deze bijwerking gaat samen met keelpijn en koorts.

Daarom geldt: K K K. Wat betekent: Keelpijn + Koorts = Komen (bij de arts).

Schildklierremmers zorgen ervoor dat er geen schildklierhormoon gemaakt wordt in de schildklier. Meestal gaat de behandeling goed. Uit een aantal ervaringsverhalen blijkt dat de aanbevelingen in de internistenrichtlijn geen overbodige luxe zijn.

Aanbevelingen NIV-Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen

• Patiënten die met thyreostatica (= schildklierremmers) worden behandeld dienen expliciet (liefst ook schriftelijk) te worden geïnformeerd dat in geval van koorts, zeker wanneer er ook sprake is van keelpijn, het bloedbeeld moet worden gecontroleerd ter uitsluiting van agranulocytose.
• Behandeling met thyreostatica (= schildklierremmers) dient in het algemeen niet langer dan 12 tot 18 maanden te worden voortgezet.

Marian

Negen jaar geleden ontdekte men te laat dat ik ziekte van Graves had. De waardes van de FT4 waren zo hoog dat het amper meetbaar was. Ik zal niet in details treden maar mijn ervaring met Strumazol eindigde in een zeer ernstige vorm van medicijnvergiftiging. Eerst kreeg ik over mijn hele lichaam netelroos met verdikte huid (plakken en striemen) en rode huidverkleuring. Ik kon zelfs geen schoenen meer aan. Toen ik dacht dat jeuk toch wel het ergste was wat je kon hebben, ging het verder met gewrichtsontstekingen en opgezetheid waarbij ik zelfs geen tandenborstel meer kon vasthouden. Ik moest acuut stoppen met Strumazol en heb een radioactieve slok in het ziekenhuis gehad. Ik had die tijd een kind van twee en een baby van 4 maanden en ben mezelf en de mensen om mij heen flink tegen gekomen. Hierdoor moest ik ook mijn eigen bedrijf opheffen met allerlei nare financiële gevolgen. Ik heb er twee jaar over gedaan om stabiel te worden volgens de statistieken van de internist, maar kwam er met Thyrax nog niet echt uit.

Ans

Ik ben hierop niet door arts of apotheker gewezen. Ook niet door de internist.

Nederlands Tijdschrift voor de Geneeskunde

Agranulocytose is een zeldzame bijwerking van thyreostatica. Eerder werd beschreven dat deze bijwerking in de eerste behandelmaanden optreedt. Bij 2 patiënten ontstond deze bijwerking pas na jarenlange behandeling.

De eerste was een 53-jarige man die zich koortspieken had na een vakantie. Hij gebruikte sinds 12 jaar thiamazol in verband met een hyperthyreoïdie door de ziekte van Graves.
De tweede patiënt, een 31-jarige vrouw, meldde zich met klachten van koorts en keelpijn na 13 jaar behandeling met thiamazol.

Beide patiënten hadden een agranulocytose die paste bij het gebruik van thiamazol. De bloedwaarden normaliseerden na het staken van de medicatie. Beide patiënten werden behandeld met antibiotica en daarna kregen zij radioactief jodium.

Agranulocytose na langdurig gebruik van thiamazol
Margriet Stellingwerf, Wilbert T. Jellema, Ingo A. Eland en Iris M.M.J. Wakelkamp
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2430

Jet

Ik kan vertellen dat ik noch van mijn huisarts, noch van mijn behandelend geneesheer, noch van de apotheker ooit te horen heb gekregen dat er een verhoogd risico bestaat op agranulocytose. Sinds 1982 slik ik dagelijks een beperkte dosis PTU 50 mg. Ja, de schildklieraandoening die ik heb is de ziekte van Graves. Omdat ik al sinds 1982 onder behandeling ben, kan ik me niet goed meer herinneren hoe het medicijnverloop bij aanvang is gegaan. Ik weet nog wel dat ik in eerste instantie Strumazol heb moeten slikken, waarbij al snel bleek dat ik voor dat medicijn allergisch was. Ook heb ik Thyrax geslikt. Maar hoe lang, dat weet ik allemaal niet meer. Daarna heb ik PTU voorgeschreven gekregen, en daar reageer ik goed op. In de beginjaren werd ik om de 3 à 4 maanden gecontroleerd. Later werd dat teruggebracht tot 2 controles per jaar. Mijn internist heeft mij ooit de radioactieve slok voorgesteld, daar heb ik echter van afgezien omdat hij me geen garantie kon geven dat die in één keer zou lukken en ik dan ook genezen zou zijn. Daarom ben ik doorgegaan met het slikken van PTU. Ik ben al jaren goed ingesteld, op het medicijn reageer ik blijkbaar goed. Wel heb ik, mede gezien mijn leeftijd, een vorm van botontkalking gekregen.

Eveline

Ons 9-jarig dochtertje slikt sinds 1,5 jaar Thyrax en Strumazol. Ons is door de twee artsen nooit verteld over de bijwerkingen. Ook de apotheek heeft ons hierover niets verteld. Wel wist ik het doordat een collega van mijn man dit heeft gehad en wij er dus extra op letten. Daarbij werk ik in de verpleging dus zoek ik veel op en stel veel vragen aan de artsen.

Tineke

In 1985, ik was 46, was het plotseling erg mis: hyperthyreoidie. Ik kreeg een hoge dosis Carbimazol. Ik had de keuze uit 3 opties : a) operatie - viel af omdat ik het risico van een stilstaande stemband te groot vond; b) jodiumslokje - ik was door de hyper te labiel waardoor ik bang was voor de quarantaine; c) medicatie - bleef als enige over. De dosering werd zoveel mogelijk verlaagd tot ik er redelijk mee kon leven. Van die periode herinner ik mij niet dat er gewezen is op een kans voor een gevaarlijke bijwerking. Een paar jaar later leek het erop dat ik levenslang medicatie zou moeten gebruiken en toen is wel gewezen op het gevaar van aantasting van de witte bloedlichaampjes. Alternatief zou het jodiumslokje zijn. Maar net als bij de operatie zou de kans op een hypo aanwezig zijn. Dan zou toch weer medicatie nodig zijn: een onschuldiger tabletje. Ik hield het liever bij de Carbimazol. Weer later hoorde ik dat mijn vorm van hyper een multinodulair struma was. De arts raadde een operatie aan. Dat advies heb ik terzijde gelegd. Ik heb wel geprobeerd te minderen met Carbimazol, maar dan werd ik direct weer hyper. Nu wordt tweemaal per jaar bloed geprikt.

Informatie over bijwerkingen

• Bijsluiters:
• Strumazol (thiamazol)
  
• Propylthiouracil (PTU)
• Carbimazol
• Databank Lareb:
• Strumazol (thiamazol)
• Propylthiouracil (PTU)
• Carbimazol
• Farmacotherapeutisch Kompas:
  
  • Strumazol (thiamazol)
  • Propylthiouracil (PTU)
  • Carbimazol
• Agranulocytose is een zeldzame bijwerking van Strumazol en PTU
• Onderzoek naar bijwerkingen van PTU