Op weg naar een optimale behandeling van hypothyreoïdie zonder vrij T4-bepaling? Nee!

Sinds de introductie van gevoelige testen voor TSH kunnen artsen en patiënten met hypothyreoïdie de dosis levothyroxine (L-T4) aanpassen om een normale TSH-waarde te bereiken. Een minderheid van de patiënten is ontevreden over deze behandelstrategie en ervaart restklachten. Enig indirect bewijs suggereert dat een normale TSH-waarde niet noodzakelijk euthyreoïdie op weefselniveau weerspiegelt bij patiënten die met L-T4 worden behandeld. 
Schildkliertje

Patiënten met hypothyreoïdie eisen steeds vaker hogere doses L-T4 of liothyronine (L-T3) of dierlijk schildklierextract, vaak online gekocht. Zij titreren de dosis, hoewel voldoende bewijs suggereert dat combinatiebehandeling (L-T4 met L-T3) niet effectiever is dan L-T4 alleen. Uit enquêtes blijkt dat tot 53% van de behandelde hypothyreoïdiepatiënten op enig moment een TSH-waarde heeft die buiten het normale bereik valt. 

De aanbeveling door richtlijnen dat de bovengrens van het normale bereik voor serum TSH niet mag worden overschreden, wordt ondersteund door robuust bewijs en wordt algemeen aanvaard door clinici en patiënten. Tot voor kort was de ondergrens van serum TSH voor optimale vervanging van L-T4 echter controversieel.

Nieuw bewijs verkregen door twee onafhankelijke grote populatiestudies (6, 7) in de afgelopen twee jaar heeft aangetoond dat de mortaliteit van hypothyreoïdiepatiënten die met levothyroxine worden behandeld, toeneemt wanneer de serum-TSH hoger is dan of wordt verlaagd buiten het normale referentiebereik. Geschat wordt dat de implementatie van een beleid van normalisatie van serum TSH bij hypothyreoïdiepatiënten het risico op overlijden zal verminderen.

Internet als bron

Veel hypothyreoïdie-patiënten gebruiken internet als een belangrijke bron van informatie over hun diagnose (1, 2). Ze merken al snel dat er verhitte controverses zijn en dat er een duidelijke kloof bestaat tussen sommige patiëntengroepen en endocrinologen. Deze zijn gecentreerd rond diagnose, therapieën en behandeldoelen.

De conventionele endocriene praktijk wordt uitgedaagd door een minderheid van patiënten en enkele ‘experts’ die beweren dat de diagnose moet worden gesteld op basis van symptomen en een thermometer, dat levothyroxine (L-T4) over het algemeen niet effectief is of moet worden gecombineerd met liothyronine (L-T3), of vervangen door dierlijk schildklierpoeder.

Diverse supplementen, diëten en alternatieve behandelingen worden ook gepromoot, en patiënten wordt erop gewezen dat het therapeutische doel verlichting van symptomen is, vaak door zelfmedicatie, getitreerd en gevarieerd op basis van symptomen, indien nodig op dagelijkse basis (1, 2). De bewijsbasis voor deze opvattingen zijn getuigenissen van patiënten.

Trends in presentatie, diagnoses en behandeling

In de afgelopen twee decennia zijn de aanvragen voor schildklierfunctietesten gestegen en is de drempel voor het starten van een behandeling met schildklierhormoon verlaagd. Een minderheid (10-15%) van de patiënten is ontevreden over de behandeling met L-T4. De eisen van artsen voor een combinatiebehandeling (L-T4 + L-T3) of dierlijk schildklierpoeder nemen toe (3). Paradoxaal genoeg laat een schat aan bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken geen verschil zien tussen L-T3-bevattende behandelingen in vergelijking met L-T4 (4).

Richtlijnen

De richtlijnen van de American Thyroid Association (ATA) inzake hypothyreoïdie (5) bevelen normalisatie van de TSH-waarde aan. Het streven naar een TSH-waarde lager dan de bovengrens van het normale bereik wordt ondersteund door bewijs dat verhoogde cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit aantoont geassocieerd met verhoogde TSH aantoont (5).

Met betrekking tot overbehandeling met L-T4 stellen de ATA-richtlijnen een teveel aan schildklierhormoon en subnormale TSH-waarden in het serum te vermijden, met name TSH-waarden onder 0,1 mIU / L, vooral bij oudere personen en postmenopauzale vrouwen, gebaseerd op het ontbreken van bewijs voor morbiditeit geassocieerd met een lage maar niet volledig onderdrukte TSH, op het moment van publicatie van de richtlijnen. 

De ATA-richtlijn over de ondergrens van TSH is complex en de boodschap is niet gemakkelijk te communiceren. Een wijdverbreide overtuiging onder hypothyreoïdiepatiënten is dat een lage TSH zonder gevolgen, dus zelfaanpassing van de dosis schildklierhormoon op basis van symptomen (wat vaak leidt tot overdosering), als veilig wordt beschouwd (1, 2).

Recent bewijs

In de afgelopen 2 jaar hebben twee grote onderzoeken de gezondheidsresultaten van hypothyreoïdiepatiënten die met L-T4 werden behandeld, onderzocht in relatie tot TSH-spiegels (6, 7).

De Deense studie omvatte 2908 hypothyreoïdiepatiënten (6). De mediane follow-up was 7,2 jaar en de studie onderzocht de mortaliteit, vergeleken met gematchte euthyreodïe-individuen. Er was een 5% verhoogd sterfterisico bij behandelde hypothyreoïdie voor elke 6 maanden met een verhoogde TSH-waarde. Patiënten met een lage of onderdrukte TSH, als gevolg van overbehandeling, hadden een 18% verhoogd sterfterisico voor elke 6 maanden met lage of onderdrukte TSH.

In de Britse studie werden gegevens van 162.000 patiënten met de diagnose hypothyreoïdie uit huisartspraktijken gebruikt. De mediane follow-up was 6 jaar (7). Hypothyroidie-patiënten bij wie de TSH-waarden binnen het normale bereik lagen, hadden geen bewijs van negatieve gezondheidsresultaten op de lange termijn. Er werd echter een verhoogde mortaliteit waargenomen in zowel de laagste als de hoogste TSH-categorie.

In tegenstelling tot eerder bewijs, waren deze twee onderzoeken voldoende krachtig om mortaliteit als een uitkomst te beoordelen. Idealiter zou men willen dat er bewijs wordt gegenereerd uit prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken om deze bevindingen te bevestigen. Dergelijk onderzoek vereist een zeer grote steekproefomvang, aanzienlijke middelen, duurt enkele jaren en zal waarschijnlijk als onethisch worden beschouwd. Het huidige kennisniveau zal dus moeten volstaan.

Gemiste kans

In de richtlijnen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2019 ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK550900/ ) voor diagnose en behandeling van patiënten met schildklieraandoeningen, worden de twee onderzoeken die mortaliteit koppelen met serum TSH buiten het normale bereik niet genoemd (6, 7).

De aanbeveling luidde: Het doel van de behandeling is om symptomen te verlichten en schildklierfunctietests af te stemmen binnen of dichtbij het referentiebereik’ (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK550900/). 

Het lijkt erop dat een kans om de associatie tussen een serum TSH buiten het normale referentiebereik en het risico op overlijden te benadrukken, werd gemist. Helaas blijven malafide blogs en ongereguleerde patiëntensites prediken dat een lage of onderdrukte TSH-waarde niet relevant is. Ongestoord gaan ze door met het geven van desinformatie.

Onder- en overbehandeling vormt een aanzienlijke maatschappelijke last

Bevolkingsonderzoeken hebben aangetoond dat lage en hoge TSH-waarden veel voorkomen bij  hypothyreoïdiepatiënten die met L-T4 worden behandeld. Op enig moment heeft 53% van de behandelde hypothyreoïdie-patiënten een TSH buiten het therapeutische doelwit (8).

Aangezien de prevalentie van hypothyreoïdie ongeveer 5% is en dat de bevolking van de VS en Europa respectievelijk 330 en 740 miljoen inwoners bedraagt, zijn er 16,5 miljoen hypothyreoïdiepatiënten in de VS en 37 miljoen hypothyreoïdiepatiënten in Europa. Van al deze mensen heeft ongeveer de helft (53%) ooit een TSH buiten het normale bereik gehad. Hieruit volgt dat 8,7 miljoen hypothyreoïdiepatiënten in de VS en 19,6 miljoen in Europa (in totaal 28,3 miljoen) het risico lopen op vroegtijdig overlijden door onder- of overbehandeling. De maatschappelijke last hiervan is groot en er is slechts een aanpassing van de dosering van een van de goedkoopste medicijnen nodig om dit te herstellen.

Er is actie nodig

Een eerste stap in de goede richting is de verspreiding van deze boodschap aan al diegenen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hypothyreoïdie: endocrinologen, internisten, huisartsen en vooral hypothyreoïdiepatiënten zelf.

Werk aan een optimale behandeling van hypothyreoïdie!

Voor die patiënten die een normaal TSH-serum hebben, zal deze boodschap geruststellend zijn. Voor degenen die buiten het normale bereik vallen, hoopt men dat dit een stimulans zal zijn om hun serum TSH te normaliseren.

De onderzoeken van Lillevang-Johansen et al. (6) en Thayakaran et al. (7) zijn niet van toepassing op patiënten die worden behandeld met L-T4 + L-T3, alleen T3 of dierlijk schildklierextract. 

Hoewel bij L-T3-bevattende behandelingen het serum-TSH normaal kan zijn, gaat het toch gepaard met grote schommelingen in de niveaus van vrije T3 (FT3) die vaak de bovengrens van het referentiebereik overschrijden. In deze gevallen is er zeer weinig informatie over de veiligheid op lange termijn, maar er zijn redenen om ons zorgen te maken dat de zeer onnatuurlijke fluctuaties in FT3-niveaus schadelijk kunnen blijken te zijn voor de gezondheid.

De waarde en beperkingen van serum TSH als een enkele marker van de schildklierstatus is controversieel. De geciteerde onderzoeken (6, 7) gaan er niet op in, maar bieden een nuttig kader waarop klinische beslissingen kunnen worden gebaseerd.

Talrijke factoren bepalen de individuele dosisvereisten voor levothyroxine (9) (BMI, gelijktijdige medicatie, gastro-intestinale comorbiditeit). De kennis van de arts van deze variabelen kan het snel bereiken van therapeutische doelen vergemakkelijken en de verleidingen van zelfmedicatie door de patiënt en onnodig zoeken naar alternatieve diagnoses en levothyroxine-formuleringen weerstaan.

Conclusie

De tijd is gekomen om kennis te nemen van het belang van serum TSH buiten het normale referentiebereik en de impliciete risico's van mortaliteit bij patiënten die met schildklierhormonen worden behandeld.

Helaas voegt dit artikel met al zijn bronnen niets toe. Het belangrijkste hormoon (vrij T4) wordt buiten beschouwing gelaten, onduidelijk is waarom. Van belang is dat er naar het individu gekeken wordt. Dat gebeurt niet. Vergelijk dat met het onderzoek naar het TSH-FT4 setpoint op het Schildklierforum. Daar hebben schildklierpatiënten iets aan.





Reacties

Populaire berichten

Bloedonderzoek TSH, T4, T3

Praktische tips voor het slikken van levothyroxine

Levothyroxine: ’s avonds of ’s ochtends slikken?

Depressieve klachten als er iets met je schildklier is

Onderzoek naar schildklierziekte en arbeidsongeschiktheid

IMITHOT-studie naar rol van darmflora op ontstaan van trage schildklierfunctie

Schildklier en psychische klachten

Herken jij zo’n nagel?

Gevoelens rond de diagnose schildklieraandoening

Prikken na slikken levothyroxine kan zorgen voor verkeerde beoordeling FT4 en TSH